一文读懂 黑色素瘤的（新的）辅助治疗

荷兰临床财务管理深入研究所的 van Zeijl 据统计期对癌症的（新的）辅助治疗法顺利进行了系统系统性，文章刊发在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲地区每年有数万人临死前于癌症，其发病亲率仍逐年激增，现在 IIa-c 期和 III 期病征的 5 年猎食亲率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病征的 1 年猎食亲率为 35～62%。对于 I-IIIb 期病征，治疗法仍是治疗法的基石，但无论如何基础上术式，仅仅采用治疗法都很难减低猎食亲率，才会能用辅助治疗法手段。

系统靶向治疗法和抗病毒疗法已被声称直接，深入实证检索了从 2000 年 1 月末到 2016 年 3 月末 I 到 III 期可截肢癌症的具体 II/III 期动物模型，以审核（新的）辅助治疗法对经常性癌症的。

辅助治疗法

辅助治疗法的动物模型主要临近在转回支气管 ≥ 1.0 mm 且 10 年猎食亲率 ≤ 50% 的 III 期术后的病征，部份动物模型针对经常性 II 期病征或 IV 期病征。治疗法方式也包括本土化疗、抗病毒治疗法、诱导、制剂、外用 CTLA-4 外用体、外用 PD-1 外用体、BRAF 和 MEK 外用病毒（简述图 1）。

图 1 癌症系统治疗法的发展

1． 本土化疗

尽管反应会亲率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是转回性癌症的标准治疗法方案，中位猎食为 5.6～11 月末。由于既往深入研究样本量相当大，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步深入研究。

2． 抗病毒治疗法

抗病毒疗法是通过作用于病征抗病毒系统、增强抗病毒应答来对外用乳腺癌，应用于无疑不错。由于癌症是抗病毒原性超群的乳腺癌之一，据统计数十年该领域深入研究国际上， 1995 年诱导 a（IFNa）被批文主要用途辅助治疗法，2011 年开始抗病毒若有外用病毒逐渐兴起，这些抗病毒疗法有不够高的反应会亲率、不够长的盖因猎食（PFS）和总猎食（OS）。

1) 诱导

IFNa 治疗法中后期癌症的精准度都未获得声称，FDA 批文 IFNa 主要用途辅助治疗法是基于 1995 美国东北部协作组的一项探索性 试验（RCT），该试验推测高药物 IFNa 才会延长无复发猎食（RFS）和 OS，但该深入研究的样本量相对相当大（n = 280）且深入研究推测药物毒素很强。最后的 RCTs 和其他深入研究都未能声称 IFNa 能延长远期无转回猎食（DMFS）和 OS。

该药物长期存在争议的另一个诱因就是其比较严重的毒素作用比较严重增大了病征的猎食数量级。将会深入研究应作出贡献识别给与于 IFN 治疗法的亚组人群，以避免无获益人群接受不必要的治疗法。现在发现树脂（IFN-a-2b）其实能延长 IIb/III-N1 期和溃疡型病征的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在顺利进行或已未完成的经常性癌症辅助治疗法的 III 期动物模型

1NCT01502696再行T(2-4)bN0M0样本量1200执行2年PEG IFN-a 2b折衷观察性深入研究往北OS, RFS, QoL, 毒素正常R未完成一段时间20202NCT01274338再行

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

执行

1 年伊匹单外用

折衷1年高药物改组IFN-a 2b往北

OS, RFS, QoL, 毒素

正常

C

未完成一段时间

2018

3

NCT00636168

再行

III

样本量

951

执行

3 年伊匹单外用

折衷

口服

往北

OS, RFS, QoL, 毒素

正常

F

未完成一段时间

2015

4

NCT02506153

再行

III 或 IV

样本量

1378

执行

1 年帕母单外用

折衷

1 年高药物改组 IFN-a 2b

往北

OS, RFS, QoL, 毒素

正常

R

未完成一段时间

2020

5NCT02362594再行

III

样本量

900

执行

1 年帕母单外用

折衷

口服

往北

OS, RFS

正常

R

未完成一段时间

2023

6

NCT02388906

再行

IIIB/C 或 IV

样本量

800

执行

1 年伊匹单外用和口服匹配纳武单外用

折衷

1 年纳武单外用和口服匹配伊匹单外用

往北

OS, RFS

正常

C

未完成一段时间

2019

7

NCT01667419

再行

III

样本量

475

执行

1 年威罗菲尼

折衷

口服

往北

OS, RFS, QoL, 安全性

正常

C

未完成一段时间

2020

8

NCT01682083

再行

III

样本量

852

执行

1 年远超拉菲尼或曲美替尼

折衷

口服

往北

OS, RFS, 安全性

正常

C

未完成一段时间

2018

备注

R-招募，C-停止使用，F-未完成，PEG-树脂本土化，IFN-诱导，

OS-总猎食，RFS-无复发猎食，QoL-猎食治疗法

2) 制剂

癌症制剂可诱导适度的抗病毒反应会以阻止转回。癌症蛋白表远超出来多种不同的具体外用原，最理想的制剂是能相关联所有具体外用原专供外用原递呈蛋白（APC）识别并诱导充分的抗病毒应答。早期外用原异质性和诱导的抗病毒抑制相对较弱，此时制剂可能不够好地展现出作用。

利用暂时性蛋白导致的制剂是相比较的个体本土化治疗法，但合成这些制剂耗时一段一段时间，这给同种当是制剂的应用于留下了空间内。既往动物模型推测现在的同种当是制剂的较差，有些甚至可能有害，而暂时性制剂无疑不错，2014 年 Wilgenhof 等利用暂时性棒状状蛋白（DC）治疗法 III/IV 期术后病征，6.4 年中位随访期过后有 1/3 病征盖因猎食且有约 50% 的病征生存。

3) 外用 CTLA-4 外用体

蛋白毒素 T 蛋白具体外用原 4（CTLA-4）是抗病毒若有受体外用病毒，CTLA-4 结合 APC 能抑制 T 蛋白功能性，进而削弱病征自身的抗病毒反应会。伊匹单外用可以阻断 CTLA-4 作用，促进 T 蛋白活本土化和增殖。临床医师需要轻视伊匹单外用的副作用，最常见的痉挛包括咳嗽、息肉、生殖系统副反应会（如卵巢机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红斑和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 之外推测伊匹单外用显著减低 III-IV 期病征中位 OS，28.5% 的病征疾病获得了控制。因此欧洲地区酒类管理局（EMA）于 2011 年批文伊匹单外用主要用途 III 和 IV 期不作截肢癌症病征的治疗法。现在有数项动物模型仍在顺利进行，以深入研究不同药物伊匹单外用针对不同再行病征的。

4) 外用 PD-1 外用体

比如说临死前亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是蛋白表面的 T 蛋白共抑制受体。正常组织中 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后才会抑制所致的抗病毒应答，可维持抗病毒耐受。癌症蛋白表远超出来 PD-L1 才会抑制 T 蛋白活本土化和增殖，外用 PD-1 外用体才会阻断这一作用。

相比伊匹单外用，外用 PD-1 外用体的副作用较少发生但毒素相当，主要的副作用包括咳嗽、息肉、肝炎甚至肝衰竭、生理疾病、肾炎、肾功能性减退以及红斑、瘙痒症等皮肤毒素反应会。

2015 年 EMA 批文外用 PD-1 外用体纳武单外用和帕母单外用主要用途治疗法不作截肢的 IIIc 和 IV 期癌症，同年 FDA 批文协同应用于纳武单外用和伊匹单外用治疗法中后期癌症。深入研究声称纳武单外用显著减低 BRAF 野生型病征的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项具体动物模型比较外用 PD-1 外用体与外用 CTLA-4 外用体或 IFNa 的，以及外用 PD-1 外用体主要用途可截肢中后期癌症病征的，现在试验仍在顺利进行。

5) BRAF 和 MEK 外用病毒

约 50% 的癌症病征长期存在 BRAF 变异，变异与日照有关。作用于的苏氨酸嘌呤 BRAF 通过作用于丝裂原活本土化蛋白嘌呤（MAPK）通路在蛋白增殖中展现出重要作用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的酪氨酸嘌呤。

深入研究推测 BRAF 外用病毒威罗菲尼和远超拉菲尼才会出现异常 III-IV 期 BRAF 变异的病征导致抗拒的应答，但 6～8 月末后病征会出现耐药和疾病进展，这种耐药部份是由于 BRAF 再作用于或 MEK 变异（简述图 2）。

协同应用于 BRAF 外用病毒和 MEK 外用病毒才会延长 PFS 和 OS，增加反应会亲率。常见的药物副反应会包括关节痛、疲劳、脱发、恶心和咳嗽，BRAF 外用病毒还能出现异常肤损害，如红斑、光敏、所致角本土化，甚至皮肤。

图 2 BRAF 外用病毒发生耐药的基本概念

新的辅助治疗法

新的辅助治疗法不仅能改善单独的预后，还能减低治疗法截肢亲率和局部控制亲率，其才会通过监测反应会和术后病理顺利进行审核，对新的辅助治疗法不应答的病征可以改用不够合适的执行。经常性癌症的新的辅助治疗法还处在早期阶段，以抗病毒治疗法都以，包括诱导、外用 CTLA-4 外用体、外用 PD-1 外用体、BRAF 和 MEK 外用病毒、T-VEC，具体动物模型仍在顺利进行中。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被批文主要用途治疗法中后期癌症。T-VEC 才会在蛋白中复制并性刺激这些蛋白导致粒蛋白-巨噬蛋白集落性刺激特异性（GM-CSF），当这些蛋白裂解时 GM-CSF 被拘禁。）

小结

（新的）辅助治疗法在中后期癌症的不错引起了国际上的重视，大家都在翘首期待 III 期动物模型的直接性结果，鉴于前期试验观察到的不当事件比较严重影响病征生活数量级，在重视 RFS 和 OS 的同时，也要重视猎食数量级的审核。

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主编： 汪宇慧